Células con actividad NOTCH en el centro del tumor (flecha negra) y con actividad MAPK en los extremos tumorales (flechas blancas)
Células con actividad NOTCH en el centro del tumor (flecha negra) y con actividad MAPK en los extremos tumorales (flechas blancas) - CUH
CÁNCER COLORRECTAL

El cáncer colorrectal intercambia sus células cual ‘cromos’ para evadir los tratamientos

Las células de cáncer colorrectal priorizarán la vía de señalización MAPK o NOTCH en función del tratamiento recibido para seguir proliferando y expandiéndose

MADRIDActualizado:

En el año 2015 se diagnosticaron en nuestro país un total de 41.441 nuevos casos de cáncer colorrectal, la enfermedad oncológica más común en la población española sumando ambos sexos. Un cáncer que, además, se corresponde con el segundo tipo de tumor más letal –solo en 2014 causó el deceso de 15.449 españoles– tras el de pulmón. Una elevada mortalidad que, entre otras razones, se explica por el desarrollo por las células tumorales de resistencias a los tratamientos disponibles. Y una vez surgen estas resistencias, el sistema inmunitario del paciente se ve desprovisto de toda ayuda para combatir el tumor. Una situación que, sin embargo, podría cambiar drásticamente en un futuro próximo. Y es que investigadores del Hospital Universitario Charité en Berlín (Alemania) han descubierto una de las razones clave por la que se desarrollan estas resistencias y, lo más importante, como ‘desarticularla’

Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Journal of Experimental Medicine», muestra que las células de cáncer colorrectal suelen desarrollar resistencias porque, en realidad, se componen de dos tipos de células diferentes que pueden reemplazarse unas a otras cuando las células de un tipo son eliminadas. Así, lo que de que se trataría es de utilizar una combinación de fármacos que, en lugar de frente al cáncer colorrectal ‘en general’, actúe específicamente sobre cada tipo de célula.

Como explica David Horst, director de la investigación, «nuestros resultados sugieren un nuevo concepto de terapia anticancerígena que aboga por el tratamiento simultáneo y específico de diferentes subpoblaciones de células tumorales para, así, mejorar de forma significativa la respuesta terapéutica».

Cambio de ‘cromos’

De manera similar a como sucede con la mayoría de tipos de cáncer, la primera opción que se contempla en el abordaje del cáncer colorrectal es la cirugía. Pero solo cuando el tumor se encuentra en una fase inicial. Y es que en caso de que haya progresado a una fase avanzada, se requerirá el empleo de terapias mucho más específicas y dirigidas, caso de las diseñadas para bloquear la vía de señalización MAPK, bien conocida por promover la progresión del cáncer colorrectal. Pero no siempre funcionan.

Como indica David Horst, «la terapias sobre la vía de señalización MAPK tienen efectos limitados y, por lo general, solo son capaces de prolongar la vida de los pacientes unos pocos meses. Necesitamos mejoras radicales en las terapias dirigidas para los afectados por este tipo de tumor. Y con urgencia».

Los tumores colorrectales pueden evitar los tratamientos dirigidos mediante un cambio reversible en la actividad de la vía de señalización predominante

Entonces, y una vez constatado que la inhibición de la vía MAPK no es la solución, ¿qué se puede hacer? Pues una alternativa sería actuar sobre la vía de señalización NOTCH, pues parece que, tal y como ocurre en el cáncer de vejiga, promueve la progresión del cáncer colorrectal aunque se haya bloqueado la vía MAPK. Sin embargo, los resultados de los estudios con inhibidores de la vía NOTCH han sido, simple y llanamente, ‘decepcionantes’, cuando no ‘peligrosos’.

En el nuevo estudio, los autores analizaron las muestras de cáncer colorrectal de más de 300 pacientes y vieron que la vía NOTCH no se encuentra activada en todos los tumores. Y asimismo, que las células que se localizaban en la zona interna de los tumores mostraban signos de actividad de la vía NOTCH y una baja actividad MAPK. Unas células que, además, tenían una gran capacidad de proliferación. Por el contrario, las células situadas en los extremos de los tumores mostraban una elevada actividad de la vía MAPK, así como una activación muy limitada de NOTCH. Unas células que, en este caso, mostraban una baja capacidad proliferativa –aunque parecen ser las responsables de la formación de tumores en otros órganos, esto es, las consabidas ‘metástasis’.

Los autores tomaron células del interior y de los bordes de los tumores humanos y las inocularon en un modelo animal –ratones–. Y una vez formados los tumores colorrectales, administraron a los animales un inhibidor de la vía MAPK –el fármaco ‘selumetinib’–. ¿Y qué pasó? Pues que los tumores perdieron una gran cantidad de sus células con actividad MPAK, esto es, las que se sitúan en el exterior. Sin embargo, el volumen tumoral total apenas se vio mermado. Y esto, ¿cómo es posible? Pues porque el número de células con actividad NOTCH creció de forma muy notable. Es más; una vez suspendido el tratamiento con selumetinib, las células NOTCH dieron lugar a nuevas células MAPK en los extremos tumorales.

Finalmente, los autores repitieron el experimento con un inhibidor de la vía NOTCH –el fármaco ‘dibenzazepina’–. Y lo que vieron es que el fármaco fue muy eficaz a la hora de eliminar las células NOTCH. Entonces, ¿el volumen del tumor se vio, por fin, reducido? Pues no. Según se reducía la población de células NOTCH, crecía la población de células MAPK. Y una vez se concluyó la administración de dibenzazepina, estas células MAPK dieron lugar a nuevas células con la vía de señalización NOTCH en el interior tumoral.

La unión hace la fuerza

Por tanto, como refiere David Horst, «nuestros resultados sugieren que los tumores colorrectales pueden evitar los tratamientos dirigidos frente a las vías de señalización MAPK o NOTCH mediante un cambio reversible en la actividad de la vía de señalización predominante. Sin embargo, la combinación de terapias para actuar sobre ambas poblaciones celulares se mostró más eficaz en nuestro estudio que el empleo de cada terapia individual a la hora de ralentizar el crecimiento tumoral y de prolongar la supervivencia».

Es más; los resultados también confirmaron que los tratamientos dirigidos sobre la vía NOTCH pueden tener un efecto contraproducente en el cáncer colorrectal. No en vano, promueven, aun indirectamente, el crecimiento de las células MAPK, por lo que aumentan el riesgo de metástasis.

Como concluye el director de la investigación, «necesitamos más estudios para evaluar si la inhibición combinada de MAPK y NOTCH puede, junto con la quimioterapia convencional, mejorar la respuesta terapéutica en pacientes con cáncer colorrectal».