Las células inmunes están más activadas (rojo) en los cerebros de los ratones con el gen TREM2 (izquierda) que en aquellos sin el gen (derecha).
Las células inmunes están más activadas (rojo) en los cerebros de los ratones con el gen TREM2 (izquierda) que en aquellos sin el gen (derecha). - DAVID HOLTZMAN LAB
SALUD

TREM2, la proteína del yin y el yang en alzhéimer

Un estudio sugiere que proteína TREM2 podría servir para prevenir o tratar esta devastadora enfermedad neurodegenerativa y sugieren que las terapias podrían activar TREM2 en las fases más tempranos de la enfermedad o bloquearla en las más tardías

MADRIDActualizado:

Un gen ya relacionado con la enfermedad de alzhéimer podría desempeñar un doble papel en esta enfermedad: un positivo y otro negativo. Se sabe que las mutaciones en TREM2 pueden aumentar sustancialmente el riesgo de la enfermedad y la mala noticia es que en las primeras etapas de la enfermedad, las variantes de alto riesgo TREM2 pueden afectar la capacidad del sistema inmune para proteger el cerebro de la beta amiloide, una proteína clave asociada con el alzhéimer. La ‘buena’ noticia, según los investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington-St. Louis (EE.UU.), es que en las fases más avanzadas de la enfermedad, cuando el cerebro está lleno de ovillos tóxicos de otra proteína asociada con el alzhéimer, tau, la ausencia de TREM2 proteína parece proteger el cerebro de posibles daños. En su estudio, que se publica en «PNAS», los ratones sin TREM2 presentaban mucho menos daño cerebral que aquellos portadores de la proteína.

El alzhéimer es una enfermedad neurodegenerativa, es decir, causada por una destrucción progresiva de las neuronas cerebrales. Una enfermedad que se corresponde con el tipo más común de demencia y que, ya a día de hoy, padecen cerca de 30 millones de personas en todo el planeta. De acuerdo con las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la cifra global de afectados se elevará hasta los 53 millones en poco más de tres décadas. Sin embargo, y a pesar de la multitud de estudios realizados, aún no se ha descubierto ningún tratamiento que resulte eficaz una vez se presentan los síntomas de la enfermedad.

Este gen ya se ha relacionado previamente con el alzhéimer. Investigadores del Centro Alemán para las Enfermedades Neurodegenerativas en Munich (Alemania) sugirieron en un estudio, publicado en la revista «Science Translational Medicine», que puede ser un biomarcador que permite detectar la enfermedad de Alzheimer varios años antes de que se manifiesten los primeros síntomas de la demencia. Ahora, los nuevos hallazgos sugieren que la proteína TREM2 podría servir para prevenir o tratar esta devastadora enfermedad neurodegenerativa y sugieren que las terapias podrían activar TREM2 en las fases más tempranos de la enfermedad o bloquearla en las más tardías.

Aún no se ha descubierto ningún tratamiento que resulte eficaz una vez se presentan los síntomas de la enfermedad

Desde hace tiempo se investiga cómo interferir con la proteína TREM2, afirma el investigador principal David Holtzman. «Ahora que tenemos estos datos, la pregunta es, ¿Qué es lo que queremos hacer? ¿estimularlo o inhibirlo?».

Las placas beta amiloides comienzan a formarse en los cerebros de pacientes con alzhéimer años antes de que aparezcan los síntomas característicos como pérdida de memoria y confusión. Las placas mismas parecen hacer un daño mínimo -muchas personas mayores siguen conservando su capacidad cognitiva a pesar de tener placas- pero su presencia facilota la formación de ovillos de la proteína tau, el motor real de la destrucción. El cerebro comienza a morir en las áreas donde se encuentran dichos ovillos.

Células inmunes

La proteína TREM2 se encuentra sólo en el cerebro en las células inmunes conocidas como microglia. Holtzman, junto con Marco Colonna y Robert Rock Belliveau, han demostrado que cuando TREM2 está ausente, las células inmunes no pueden generar la energía que necesitan para limitar la propagación de las placas de amiloide. Y teniendo en cuenta que tau también juega un papel clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores decidieron investigar el efecto de TREM2 sobre tau.

Gracias al empleo de ratones genéticamente modificados portadores de una forma mutante de tau humana que favorece la formación de los ovillos tóxicos, los investigadores desactivaron el gen TREM2 en algunos de los ratones para que todos los ratones desarrollaran los ovillos de tau, aunque solo algunos también tenían la proteína TREM2 en su microglia.

Los hallazgos sugieren que las mismas células inmunitarias pueden estar involucradas tanto en la protección contra el daño neurológico como en su promoción en el Alzheimer

A los 9 meses de edad, los cerebros de los ratones con ovillos de tau y TREM2 se había reducido visiblemente, sobre todo en las áreas importantes para la memoria. Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que no había diferencia significativa en la cantidad de ovillos, pero la diferencia clave parecía residir en cómo sus células inmunitarias respondían. La microglia en ratones con TREM2 estaba activa, y liberaba compuestos que en algunas circunstancias ayudan a combatir la enfermedad, pero en este caso su efecto era justo el contrario: dañaba y mataba las neuronas. Sin embargo, la microglia en ratones sin TREM2 era mucho menos activa, y las neuronas permanecieron a salvo.

Los hallazgos sugieren que las mismas células inmunitarias pueden estar involucradas tanto en la protección contra el daño neurológico como en su promoción en el Alzheimer.

Durante años, los médicos han tratado de prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer dirigiéndose a las placas amiloides o a los ovillos de tau, pero ninguna terapia ha demostrado ser eficaz. Estos hallazgos indican que tratar de tratar el Alzheimer teniendo como diana TREM2 y la activación microglial puede ser un problema más espinoso de lo que alguien sospechaba. La cuestión es: estimular o inhibir la proteína. El ying y el yang de TREM2.